近日，陆军军医大学新桥医院血液病医学中心张曦教授、宋清晓研究员团队，在国际顶级期刊《科学·转化医学》发表重磅研究，首次揭示皮肤慢性移植物抗宿主病cGVHD久治难愈的核心机制，找到阻断皮肤纤维化恶性循环的关键靶点，为造血干细胞移植患者带来全新治疗希望。

异基因造血干细胞移植后cGVHD是术后最严重远期并发症，被称作“不死的癌症”，皮肤受累最为多发。患者皮肤会出现树皮样硬化，引发关节活动受限，严重时造成永久性残疾。目前JAK抑制剂、ROCK2抑制剂等靶向药物仅能控制炎症，对已经硬化的皮肤疗效有限，炎症消退硬化仍持续加重，是一个一直存在的医学谜题。

研究实验数据图表（新桥医院血液病医学中心供图）

长期以来，医学界认为低氧只是组织发炎后的被动结果。团队借助单细胞测序、空间转录组等前沿技术证实，皮肤cGVHD病灶中低氧贯穿疾病全程，并非炎症继发产物，而是主动驱动纤维化进展的始动因素，颠覆了传统医学认知。

研究还发现皮肤病灶存在特殊三级淋巴样结构（TLS）。不同于肺等器官由滤泡辅助性T细胞（Tfh）、B细胞组成的经典TLS，皮肤病变处TLS由CD4？T细胞、巨噬细胞、成纤维细胞构成促纤维化“铁三角”。即便局部炎症逐步消退，该结构仍持续释放促纤维化信号，造成免疫与组织修复失衡，持续加重皮肤硬化，解开了纤维化无法自行停止的谜题。

团队明确了HIF-1α–PI3Kδ–IL-13为核心通路。动物模型证实，抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、使用PI3Kδ抑制剂、中和白细胞介素-13（IL-13），均可瓦解病灶促纤维化结构、改善缺氧微环境，显著减轻皮肤硬化、提升动物生存率，为精准新药研发指明方向。

新桥医院血液病医学中心为国家、军队临床重点专科，国家血液系统疾病临床医学研究中心重庆中心。此前张曦教授牵头项目荣获国家科技进步二等奖，本次成果是团队在移植物抗宿主病机制研究领域里程碑式突破。

团队成员合照（新桥医院血液病医学中心供图）

张曦教授表示：“医学的终极目标是回归人文本质，让患者有质量地活着。这项成果源于临床，又回归临床。从患者‘为什么皮肤越来越硬’这一真实临床问题出发，团队最终找到了推动疾病持续进展的关键机制以及PI3Kδ等潜在的治疗靶点。下一步，我们将推动相关基础研究发现向临床试验转化，争取早日让这些‘靶向药’应用于临床，有望改变皮肤纤维化‘无药可医’的现状，帮助移植患者不仅活下来，更能活得有尊严、有质量。”（来源：新桥医院血液病医学中心）